Cell子刊：揭示心臟衰竭過程，為治療嬰兒心衰帶來新希望

　　先天性心臟病簡稱先心病，是胎兒時期心臟及大血管發(fā)育異常所引起的先天性畸形。全球新生兒先心病發(fā)病率約為8‰。左心室發(fā)育不良（HLHS）是一種罕見的、復雜的、致死率極高的先天性心臟病。

　　隨著先心病治療方法增多和手術技術進步，很多HLHS患者可以存活至成年，但是還有大概三分之一的HLHS患兒在一歲前就死于心衰竭，心臟移植是目前唯一的治療方案，然而器官資源稀缺導致很多患者還沒有等到合適的心臟就心衰死亡。

　　北京時間2022年4月7日晚23時，國際干細胞權威期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了美國匹茲堡大學Cecilia Lo教授及其團隊的一項突破性研究結(jié)果。

　　該團隊發(fā)現(xiàn)兩種常用的藥物，即西地那非（通常稱為偉哥）和一種名為�；切苊撗跄懰幔═UDCA）的非處方藥，能挽救來自HLHS患兒的干細胞誘導的心肌細胞的心衰表型，為治療HLHS開辟新徑。該研究運用體外干細胞模型，發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動心臟衰竭的細胞過程，將能協(xié)助及早識別和治療早期高死亡風險的患者。

　　為了找到導致HLHS患者早期心衰竭的核心原因，該研究的第一作者、匹茲堡大學博士后研究員許新秀博士收集了3名健康人士和兩組共10名HLHS患者的皮膚細胞，兩組患者分別有較好（手術后能活過5歲而無需心臟移植的患者）及較差（在出生后第一年就死亡或進行了心臟移植）的臨床預后效果。

　　首先，研究人員將患者的皮膚細胞重新編程為「誘導多能干細胞」，即可以成為任何類型的細胞。接下來，研究人員加入一些混合營養(yǎng)物質(zhì)的化合物，促使干細胞發(fā)育成心臟細胞。研究人員在顯微鏡下觀察這些心臟細胞，發(fā)現(xiàn)來自不同患者群體的細胞之間存在明顯的差異：來自較好臨床預后效果的HLHS患者的細胞體與健康人士的細胞體相似，均快速而穩(wěn)定地跳動；相比之下，來自較差預后組別細胞的跳動則較為慵懶緩慢，這與HLHS患者的心臟情況類似。

　　研究人員同時發(fā)現(xiàn)兩組HLHS患者的心臟細胞都有線粒體功能失調(diào)的情況，線粒體是將氧氣轉(zhuǎn)化為細胞可以使用的能量形式的結(jié)構(gòu)，而這種功能失調(diào)在預后較差的組別中更為明顯。有缺陷的線粒體產(chǎn)生更多的自由基，造成氧化應激，損害細胞機制。研究進一步顯示，臨床預后效果較好的HLHS患者能更有效地自行制造抗氧化蛋白，吸收自由基，保護心臟細胞免受氧化損傷。相反，嚴重HLHS患者沒有足夠的抗氧化劑表達來吸收自由基，導致線粒體受損，因而陷入了一個惡性循環(huán)。

　　研究人員在確定了細胞層面上的問題后，便有了明確的治療目標。他們發(fā)現(xiàn)，西地那非和�；切苊撗跄懰崮軌蛲炀葒乐丶膊』颊咝呐K細胞的線粒體功能。由于這兩種藥物已經(jīng)通過臨床試驗獲準用于治療其他疾病，相比于開發(fā)全新藥物需要先進行安全測試，這兩種藥物可以更快應用于臨床治療HLHS。假如這種治療心衰竭的新療法成功問世，心臟移植將不再是唯一的治療方法，將可拯救更多生命。

　　許新秀博士解釋說，如果心臟是一輛汽車，線粒體就像一個發(fā)動機。她認為西地那非是發(fā)動機油，"潤滑"線粒體功能，防止線粒體過熱。另一方面，�；切苊撗跄懰岣�像是冷卻劑，也是以另一種方式保護線粒體發(fā)動機不過熱。因此，這兩種藥物中的任何一種都能保護心臟細胞不受氧化應激的影響，因為氧化應激會使發(fā)動機過熱，這與較輕的HLHS患者的細胞自然完成的情況相似。

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　　該研究結(jié)果不僅將干細胞模型成功應用于篩選治療心衰竭的藥物，而且更能幫助醫(yī)生在胚胎期快速識別高風險的HLHS患者。因為導致HLHS患者嚴重心力衰竭的原因是內(nèi)源性的，線粒體缺陷很可能在心臟以外的其他細胞中發(fā)現(xiàn)。例如通過簡單的血液檢測白血球中的線粒體功能，便有可能發(fā)現(xiàn)疾病的嚴重程度（Xinxiu Xu, Front. Cardiovasc. Med 2021）。假如臨床醫(yī)生能夠識別出最有可能出現(xiàn)心衰竭的患者，便可以及早考慮及優(yōu)先安排心臟移植。最終，這些發(fā)現(xiàn)將有助于改善HLHS患者的臨床護理水平和生活質(zhì)量。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.003

　　來源：小柯生命